转载自：“国家自然科学基金委员会”微信公众号
科研选题是科技工作首先需要解决的问题。国家自然科学基金委员会（以下简称自然科学基金委）高度重视科学问题凝练工作，先后实施了明确资助导向、完善面向科学前沿和国家重大需求的科学问题凝练机制等一系列改革举措。为了通过总结和宣传我国科学家凝练科学问题的成功经验，从理念和方法上给科研人员以启迪和信心，引导科技界更加自觉地探索和运用科学方法不断提升凝练科学问题的能力和水平，自然科学基金委组织开展凝练科学问题案例编写工作。
案例以科研人员发现问题、凝练方向、奋勇攀登的心路历程为主线，由自然科学基金委各科学部工作人员依据科研人员工作实践调研总结形成，并通过小同行审读、大同行评阅的方式，进一步提升科学性和可读性，形成了凝练科学问题案例共81个。以下是案例之一，供参考。
人体肺部结构和功能的无损、定量、精准的医学影像研究
凝练科学问题的过程及意义
1. 问题来源
肺部疾病是严重威胁我国人民群众生命健康的重大因素。我国有接近1亿慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者，约占全球的1/3。此外，我国有约占全球1/3的肺部疾病高危人群—烟民，人数超过3亿。肺功能损伤逐渐发展至后续肺结构病变是肺部重大疾病的共同发展规律，提高对肺部微结构和生理功能损伤的检测技术水平，实现早发现、早诊断、早治疗至关重要。
肺部最主要的功能是进行气体交换和气血交换。临床上常用的胸部X线检查、计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层成像（PET）等影像设备，存在电离辐射，且无法对肺部通气、气血交换进行功能检测。吹气肺功能检测虽无电离辐射，但无法对肺部功能进行可视化的局域评估。磁共振成像（MRI）可以无电离辐射地获得人体大部分组织的结构和功能影像，但肺部因水含量低（主要为空腔结构），是传统MRI检测“盲区”。目前临床常规检测技术均不能对肺部通气和气血交换功能进行无创、定量和可视化评价，极大地阻碍了肺部重大疾病早期，即生理功能损伤期的深入研究。
2. 将实际应用需求转化为科学问题的思考、探索过程
为什么传统MRI检测中，肺部影像犹如一个“黑洞”呢？因为传统MRI信号来源于人体中水质子的信号，而肺部是空腔组织，其水质子的密度比正常组织低约1000倍，不足以成像。
为了获得肺部的MRI影像，研究团队创新性提出一种可作为气体造影剂吸入肺部的“X气体”，然后去寻找它。“X气体”需要满足三个条件：①无毒副作用，对人体无害；②能溶于肺组织和血液，提供通气功能和气血交换功能信息；③磁共振信号能够被放大增强，并具有较长的自旋晶格弛豫时间。
从安全无毒的稀有气体中，研究团队首先筛选出磁共振信号衰减时间较长的两种元素：氦-3和氙-129。由于我国是个贫氦的国家，且氦-3不溶于血液，其不满足探测肺部气血交换功能的应用需求。氙-129具有良好的生物惰性、脂溶性和化学位移敏感性，可以溶解在肺部血液和组织，在用于肺部气血交换功能检测方面具有十分独特的优势。最终，稀有气体氙-129被选定为“X气体”。
想要实现肺部气体磁共振成像从“不可看”到“可看”的突破，气体磁共振信号需要被放大4个量级以上，即被“超极化”。超极化技术的主要原理是通过激光技术把光子角动量转移至碱金属原子电子，再由电子通过费米接触相互作用转移至稀有气体核，使其获得核自旋极化。
超极化后的氙-129气体作为造影剂通过人体自主呼吸进入肺部，不仅能显示气管、支气管、肺叶等完整的肺结构，而且可以对肺部通气功能、气血交换功能进行定量评价。在结构成像方面，能无损、定量、可视化地检测肺内气体扩散能力的变化，很好地反映出肺部疾病患者肺内微结构的变化。在肺部功能成像方面，可无损地获得肺部气血屏障厚度、肺部气血交换时间、肺泡管外径和表观扩散系数等一系列重要的肺部结构和功能生理参数。
3. 研究本科学问题过程中的创新点
研究团队立足理论创新，以激光光泵与自旋交换光泵技术为基础，在超极化气体的制备、肺部气体快速磁共振成像和重建、常规临床磁共振成像装备兼容等技术方面取得了一系列重大技术突破。
气体磁共振信号增强的超极化技术—研究团队基于失谐光泵、梯度控温等理论指导，研发的医用氙气体发生器可将磁共振信号增强70 000倍，让肺部气体磁共振成像从“不可看”成为“可看”。
超快肺部气体磁共振成像技术—研究团队利用稀疏欠采样技术结合人工智能重建算法，发展了具有高时间分辨率的肺部快速成像技术，成像实时清晰，将“可看”提升至“看清”。
人体多核磁共振成像技术—研发团队研制出可穿戴式人体肺部气体磁共振成像探头和升降频多通道射频装置，使临床单核磁共振成像仪能扩展至多核成像系统，研发用于结构和功能成像的方法与技术，实现多维度、多模态的关联性检测，完成从“看清”到“好看”的飞跃。
4. 研究本科学问题的意义
2019年底出现的新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎，COVID-19）给全球公共卫生健康带来了严重的威胁，被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定性为全球大范围流行病。经CT影像学所见的磨玻璃状影与肉眼所见肺泡灰白色病灶对应，首例新冠肺炎病逝患者尸检解剖报告提示，新冠肺炎主要表现为以深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应。临床上发现部分患者在出院后仍伴有不同程度的乏力、呼吸困难等症状，由于缺乏肺部功能影像定量检测手段，目前临床上无法精准评估其肺功能损伤恢复程度。
在抗击新冠肺炎疫情期间，气体磁共振成像装备应用至武汉市金银潭医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院抗疫一线，在国际上首次实现了新冠肺炎患者肺部微结构和通气、气血交换功能定量、可视化评估，为出院患者的临床康复治疗提供了全新的科技支撑，也是现有临床影像技术的重要补充。
研究发现，虽然轻症出院患者的肺部CT影像和吹气肺功能检测参数显示正常，但其气血交换功能有明显的受损、通气功能虽有轻微损伤但相对正常，肺泡微结构没有明显改变。并且，6个月的随访数据表明，大部分轻症新冠肺炎出院患者的通气功能和气血交换功能都有所改善。本研究证明了超极化氙-129气体磁共振成像技术在新冠肺炎致肺结构和功能损伤定量可视化评估中的独特优势，有效弥补了新冠肺炎患者使用CT检测存在放射性且无法探测肺部功能的不足。这项重要研究受到国际同行的高度关注，团队受约翰斯･霍普金斯大学医学院邀请，在线作关于新冠肺炎患者肺功能无损评估的学术报告。牛津大学等机构跟进并开展相关研究，其在Radiology发表的研究成果引用了研究团队临床结论并表示，“气体磁共振成像技术能够精确定位肺部生理受损部位”。
案例点评
肺部疾病是严重威胁我国人民群众生命健康的因素。胸部X线摄片和CT检查是肺部疾病最常用的检查技术，但X线对人体有辐射影响，而且肺功能检测有限。磁共振成像的软组织分辨率高，但肺内缺乏氢质子，肺部空腔内气体成像是当前临床磁共振成像的盲区，一直是研究的难点及热点。从检测观察角度看，大多数疾病的发生和发展经历着从功能到结构改变的过程。目前临床常规成像技术未能实现无创、定量及可视化对肺部通气和气血交换功能的评价，因此，同时迫切需要一种合适的技术来检测肺部的气血交换功能，用于研究重大肺部疾病患者肺部的结构和功能。
为点亮肺部磁共振成像的盲区，采用稀有气体氙-129进行肺部磁共振成像的技术应运而生。显著提高氙-129磁共振信号强度是获得有临床应用价值信息的关键。团队研发了医用氙气体发生器、气体超极化技术，使磁共振信号增强70 000倍以上，在一定程度上解决了信号放大的难题，显著提高了肺部磁共振成像的能力。采用“稀疏欠采样和人工智能重建算法”的超快肺部气体磁共振成像技术，可使肺成像具有高时间分辨率。同时研发出了可穿戴式人体肺部气体磁共振成像探头和升降频多通道射频装置，形成人体多核磁共振成像技术，实现了多维度、多模态的关联性检测。氙-129肺部磁共振成像应用于慢性阻塞性肺疾病患者，证实该成像方法能进行肺泡功能和微结构敏感检测，得到了国际同行关注。该方法也应用于新冠肺炎患者，在肺解剖结构图像尚正常时可观察到功能异常，有助于对其临床症状及病理生理过程进行解释。该成果使磁共振成像对肺部疾病的无创诊断和早期功能研究成为可能，具有重大临床意义和科学价值。
案例供稿部门：医学科学部八处
案例审读人：东南大学 居胜红；南京大学 卢光明
案例点评人：北京大学 高家红
以上案例内容节选自《凝练科学问题案例》（科学出版社，2023）
